心房顫動（房顫）是臨床常見的心律失常之一，是心力衰竭、缺血性腦卒中等疾病的重要原因。藥物治療是防治房顫的重要策略之一。決奈達隆（Dronedarone）主要應用于控制房顫患者的心室率，其抗心律失常作用機制與胺碘酮類似，不良反應明顯減少，但用于永久性房顫的心室率控制和心衰伴左心室收縮功能不良患者的心室率控制時，患者的嚴重心血管事件和死亡風險增加。同時，對于血流動力學不穩定的患者，決奈達隆還可能誘發心室顫動和尖端扭轉性室性心動過速（TdP）。新加坡國立大學曾俊雄教授課題組的前期研究表明，決奈達隆不可逆地抑制心髒高表達的細胞色素P450環氧化酶2J2（CYP2J2），阻礙花生四烯酸（AA）代謝為多種具有心髒保護作用的環氧二十碳三烯酸(EETs)，導緻心肌細胞的線粒體毒性，是決奈達隆引起心髒毒性的潛在機制。基于此，曾俊雄教授課題組與新加坡科技研究局、日本東邦大學合作，對決奈達隆進行氘代修飾，将氧茚苯環的部分氫原子替換為氘原子，獲得了新型氘代小分子化合物Poyendarone（珀恩達隆），并進一步探索了其藥理學和毒理學機制。研究結果表明，珀恩達隆和決奈達隆的理化性質、體外代謝清除率和對多種心髒離子通道的抑制作用均相似。同時，珀恩達隆不抑制CYP2J2酶代謝AA生成EETs，對大鼠心肌細胞不具有線粒體毒性。随後，研究團隊構建了人誘導多能幹細胞衍生心肌細胞（hiPSC-CMs）模型，以基于心電散點圖（Poincaré plots）的心肌細胞搏動變異性評價藥物誘導心律失常的程度。實驗發現，在生理濃度水平（1 μmol/L）時，氘代的珀恩達隆對細胞中CYP2J2酶活性的抑制程度和對細胞搏動變異性的升高程度顯著低于決奈達隆。同時，當利用小幹擾RNA（siRNA）抑制心肌細胞中CYP2J2蛋白的表達時，細胞的搏動變異性增加，這進一步确認了CYP2J2酶活性改變和藥物誘導的心律失常之間的潛在聯系。利用比格犬房顫模型，研究團隊還發現，珀恩達隆和決奈達隆均可有效終止比格犬的持續性房顫，具有相似的抗心律失常特性。通過監測比格犬的心率校正QT間期（QTcF）和QT間期短期變異性（STVQT），研究團隊進一步發現珀恩達隆升高STVQT的幅度小于5 ms，提示珀恩達隆可顯著降低心室扭轉和心室顫動的風險。綜上所述，對決奈達隆的合理氘代修飾可以改變其對心髒CYP2J2酶的抑制作用，在保持化合物抗心律失常特性的同時有效降低潛在的心髒毒性。氘代的珀恩達隆是一種安全和有效的新型抗心律失常藥物，研究結果為進一步的臨床研究奠定了堅實基礎。該化合物已獲得專利（PCT/SG2020/050389）。

該研究以封面文章發表于《藥學學報》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）2022年10期。

 

決奈達隆和氘代的Poyendarone（珀恩達隆）對心髒CYP2J2酶的抑制作用和抗心律失常機制研究的示意圖

 

Site-directed deuteration of dronedarone preserves cytochrome P4502J2 activity and mitigates its cardiac adverse effects in canine arrhythmic hearts

Aneesh V. Karkhanis, Gopalakrishnan Venkatesan, Ryuichi Kambayashi, Jacqueline Wen Hui Leow, Marcus Qingrui Han, Hiroko Izumi-Nakaseko, Ai Goto, Jeremy Kah Sheng Pang, Boon Seng Soh, Pipin Kojodjojo, Atsushi Sugiyama*, Eric Chun Yong Chan*

Acta Pharm Sin B 2022;12(10):3905-3923

 

原文鍊接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383522001071