2022年9月8日，FDA批準了百時美施貴寶的deucravacitinib（SotyktuTM），為氘代藥物家族又增添了一名最新成員。Deucravacitinib作為一線治療藥物在治療中度至重度斑塊型銀屑病成人患者的臨床試驗中表現出了令人滿意的效果。Sotyktu 是唯一獲批用于銀屑病的酪氨酸蛋白激酶抑制劑 ，也是10年來首個新療法。考慮到牛皮癬和其他炎症性疾病的普遍性，分析師預測Sotyktu全球銷售額将超過到 2028 年達到28億美元。Deucravacitinib的上市被視為氘代藥物發展的一個裡程碑式的事件，它被視為第一款de novo氘代藥物，因為此前的氘代丁苯那嗪是建立在已上市的丁苯那嗪的基礎之上獲取成功的。

 

 

首個從頭設計氘代藥物Deucravacitinib上市二氘化亞油酸乙酯

二氘化亞油酸乙酯（也稱為 RT001、二氘化亞油酸乙酯、11,11-d2-亞油酸乙酯或 11,11-d2-亞油酸乙酯）是一種口服生物可利用的合成氘代多不飽和脂肪酸（PUFA），增強脂質的一部分。它是亞油酸的同位素體，亞油酸是一種必需的 omega-6 PUFA。氘代化合物雖然與天然亞油酸相同，但氘代增強了分子過氧化降解的屬性，這是一種脂質分子最常見的降解途徑之一，氘代産生的結果可以使得RT0001在細胞保護的方面具有開發價值。

 

 

2017 年，FDA授予RT001孤兒藥資格，用于治療磷脂酶2G6相關神經退行性變(PLAN)。2018 年，根據“同情使用計劃”，将RT001給予一名肌萎縮側索硬化症(ALS)患者。

2020 年，FDA再次授予RT001孤兒藥名稱，用于治療進行性核上性麻痹（PSP）患者。PSP是一種涉及tau蛋白修飾和功能障礙的疾病；RT001的作用機制既能降低脂質過氧化，又能防止與疾病發作和進展相關的神經元線粒體細胞死亡。6 RT001也在治療阿爾茨海默病的領域進行着一些前臨床的試驗。

Deucravacitinib（SotyktuTM）的撞線昭示着氘代藥物分子設計理念美好的未來。在這個領域，研究者至少可以從“從頭設計”de novo和“氘替換”兩種策略種尋找靈感。前者以deucravacitinib為代表，從頭設計新的含有關鍵氘原子的新藥物；而後者則以氘代丁苯那嗪為典範，從已經成功上市的藥物，或者蘊含希望的藥物先導物下手進行氘替換，從而催生藥代動力學特征更加優良的藥物分子。

藥物分子設計中，常見原子都會默認采用它們自然界中豐度最高的同位素原子。作為藥物分子中出現頻率最多的原子，氫原子也以1H的形式存在。長期以來，研究人員一直在尋求使用氘代替藥物分子中的氫，以此來抑制活性的藥物分子代謝為活性較低或無活性的分子，或穩定藥物分子中的手性中心。1 這裡的基本思想是延長活性藥物在血漿中的停留時間，以實現更高的功效和避免不良副作用。自從氘代藥物上世紀70年代第一個專利的申請, 這種藥物設計的新理念經過漫長的發展，終于在40多年之後修成正果。Teva制藥的Deutetrabenazine（氘代丁苯那嗪，商品名Austedo®）是一種囊泡單胺轉運蛋白2抑制劑，用于治療與亨廷頓病和遲發性運動障礙相關的舞蹈病。Deutetrabenazine也成為了FDA批準的第一款氘代藥物。

 

參考文獻：

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